腎功能損傷在多發性骨髓瘤患者診治中不應被忽視

2025-05-14 11:00:00

腎功能損傷是多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的常見并發癥，可顯著增加并發癥發生率和死亡率，并限制治療策略。MM與所有癌癥（包括泌尿系統惡性腫瘤）中最高的腎損傷發生率相關。MM患者的腎臟疾病最常源于分泌的單克隆免疫球蛋白（MIg）的腎毒性。主要病因是輕鏈管型腎病（light chain cast nephropathy，LCCN），定義為免疫球蛋白輕鏈（LC）管型阻塞遠端腎小管，通常表現為重度急性腎損傷（severe acute kidney injury， AKI）。盡管治療取得了巨大進展，但AKI仍然對死亡率有負面影響，尤其是在診斷后的前6個月內。雖然AKI逆轉后總生存期有所提高，但與無LCCN患者相比，LCCN患者的結局仍然較差。

MM患者的腎臟疾病范圍很廣，包括由分泌的MIg和與腫瘤腫塊或其治療相關的MIg非依賴性疾病誘導的其他腎病，每種疾病都需要特定的管理。由于可能存在伴隨的腎毒性事件并導致腎衰竭，因此全面的診斷性評估是快速提供適應性治療的關鍵。

AKI在多發性骨髓瘤患者中很常見，根據腎損傷定義的不同，MM患者初診或在病程的不同時期，發生腎損傷的比例為20%-50%，其中約半數腎功能可完全逆轉，而其余可能演化為不同程度的腎功能不全，約2%-12%MM患者需要腎臟替代治療。

MM腎損傷以管型腎病最常見。高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征、脫水、腎毒性藥物、對比劑等可能誘發和加重MM患者腎損傷。據文獻報道，腎小球損害如單克隆免疫球蛋白沉積病和輕鏈型腎淀粉樣變分別占MM腎臟病理類型的22%和21%，值得注意的是，腎活檢顯示少數患者腎損傷病因與MM無關。

MM腎損傷的診斷標準

國際骨髓瘤工作組(IMWG)和(NCCN)指南對MM腎功能損害的定義為：血肌酐>176.8mmol/L(2mg/dl)，或內生肌酐清除率(Ccr)<40ml/min。對腎功能平穩的慢性腎損傷MM患者，推薦基于肌酐檢測并應用慢性腎臟病流行病學合作研究(CKD-EPI)或腎臟病飲食改良試驗(MDRD)公式計算eGFR，并依據2013年KDIDO制定的CKD指南對腎損傷進行分期。對有MM AKI患者，建議使用KDIGO AKI標準進行評估。

MM腎損傷的臨床評估

高達31%的新診斷MM患者最終符合這些標準之一，而6%-13%的患者在MM病程中需要透析。骨髓瘤患者容易因高鈣血癥、非甾體抗炎藥（NSAID）、血管緊張素轉換酶抑制劑和其他腎毒性藥物而發生AKI，這些藥物也是LCCN的潛在誘因。現在只有需要分泌大量腎毒性LCs的LCCN引起的AKI被認為是骨髓瘤定義事件（MDE），而其他MIg相關腎臟疾病，如免疫球蛋白輕鏈（AL）淀粉樣變性和單克隆免疫球蛋白沉積病（MIDD）則不屬于MDE。腎功能損傷引起的MM在4種 MDE（高鈣血癥、腎功能損傷、貧血和溶骨性病變）中預后最差。

腎臟疾病可能發生在既往已知的MM或MGUS患者中，但大多數情況下是該疾病的首發表現。LCCN是MM中最常見的腎臟病變，每位不明原因AKI患者都應懷疑LCCN，尤其是50歲以上的患者。腎功能不全患者確診或疑似MM的評估應區別其是否對應于 AKI 或慢性腎臟病（CKD）（即腎臟癥狀持續 6 個月或更長時間）并確定損傷的主要機制（即腎前、梗阻或實質起源）。

MIg的檢測和表征依賴于血清和尿蛋白電泳和免疫固定分析，以及血清 FLC的測量。FLC水平是MIg相關腎臟疾病的敏感可靠標志物，尤其是涉及單克隆LC的腎臟疾病，它們需要評估對克隆靶向治療的反應。單克隆LC的存在表現為一種同種型水平升高，kappa/lambda 比率異常。由于LC在腎臟內生理降解，因此它們的血清水平會隨著eGFR的下降而升高。在嚴重腎功能衰竭患者中，kappa/lambda比值的范圍較腎功能正常患者提高。目前有幾種檢測方法可用，但由于它們的結果不可相互轉換，因此建議在整個隨訪過程中使用相同的檢測方法。

臨床評估應考慮既往病史、腎毒性藥物暴露、容量狀態、腎臟癥狀以及與腫瘤腫塊相關的腎外表現（疲勞、骨痛）或分泌MIg的存在（圖 1）。基礎檢查包括腎臟超聲檢查、血液檢查（血清肌酐、尿素、電解質、鈣、磷、尿酸水平、全血細胞計數）、尿液分析并測量 24 小時蛋白尿（或尿點蛋白/肌酐比值）和沉渣檢查。血清FLC濃度<500 mg/L時，風險很少見，但當超過1500 mg/L和/或尿FLC排泄量高時，風險顯著增加。管型形成與尿流速呈負相關。LCCN通常顯示潛在的骨髓瘤，表現為嚴重的急性腎損傷、高血清 FLC 水平（>500 mg/L）和主要的輕鏈蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值<10 %）

圖1. 單克隆丙種球蛋白病合并腎臟損傷患者的診斷

多發性骨髓瘤腎損傷診治指南(2024版)中多發性骨髓瘤腎損傷的檢測項目見下表：

國賽MM腎損傷診斷檢測解決方案

國賽可檢測血清游離輕鏈、免疫球蛋白、β2?微球蛋白等輔助診斷MM的指標，對于MM腎損傷可檢測肌酐、胱抑素C及多項尿蛋白成分，幫助臨床區分MM腎臟損傷類型及嚴重程度，并為是否進行腎活檢提供依據。項目采用經典免疫散射比濁法，靈敏度高、線性范圍寬，支持抗原過剩檢測及超出檢測范圍自動稀釋重測功能，為臨床診斷的準確性保駕護航。